原标题:资讯 | 研究人员发现抗击肯尼迪病的新关键 ▌翻译/渐冻人尘雾
如果一种疾病影响的是控制随意肌活动的运动神经元,那么研究人员应该将研究重点集中于这种细胞以找到潜在疗法,对吗?
不一定! 在发表于最新一期《人类分子遗传学》(Human
MolecularGenetics)期刊,由密歇根州立大学(Michigan State
University,MSU)领导的新研究中,科学家们发现了一个新的靶点,可能导向未来的肯尼迪病(Kennedy’s
disease)新疗法。肯尼迪病也被称为脊髓延髓肌萎缩,损害中老年男性的健康,剥夺他们行走、奔跑、咀嚼和吞咽的能力。
运动神经元病的研究人员通常关注于运动神经元中的坏基因如何导致它们病变和死亡。推测这种会导致严重而进行性肌肉萎缩无力的疾病,是由失去与脊髓中濒死神经元的连接所驱动的。
“我们现在认为恰恰相反”该研究资深作者、MSU神经科学家Cynthia
Jordan说,“我们认为肌肉中的坏基因才是罪魁祸首,并反向损害运动神经元。”
这项研究在Jordan的实验室中进行,领导者Jessica
Poort利用肯尼迪病小鼠模型来研究肌肉中的神经连接。她使用许多不同的标签来“点亮”被称为“神经肌肉接头”的肌肉纤维特定区域。在这些交叉点,神经元与肌肉纤维相联系并通过信号使其收缩。
让研究团队惊奇的是,这些接头依然点亮——甚至是在肯尼迪病存在的情况下。
与长期以来的观点形成鲜明对比的是,研究人员发现,没有证据表明肯尼迪病患者的肌肉纤维失去与神经元的连接,尽管他们的肌肉无力而且明显萎缩。
“这一发现让我们震惊,因为它与该领域坚定的信念相违背”Jordan说道。
研究团队确实注意到受影响的神经肌肉接头看起来不正常,它们出现破碎和紊乱。该团队还包括MSU研究人员Mary
Rheuben和Marc Breedlove。
“好的看起来像椒盐脆饼”Jordan说,“但在肯尼迪病中,那些接头看起来像是被压碎了,你能辨认出几分椒盐脆饼的形状,它们现在是由许多分离的碎片拼凑起来的。”
该研究团队接下来将关注于这些新的靶点。Jordan的实验室将识别所怀疑的位于肌肉中的特异性蛋白质,这些蛋白质会干扰运动神经元的健康和功能。可能揭示未来药物开发的新型靶点。
“单个坏基因开启整个过程,但随后许多其他基因和蛋白质会被影响”Jordan说,“可能有很多重要的因素,我们必须识别它们并找到安全而有效的疗法。”
奇怪的是,病变基因在对肌肉造成极大破坏的同时仍然能够在大脑和其他组织中发挥正常功能。为什么它在某些地方是有益的,而在其他地方却是有害的?
“这是个意义重大的问题”Jordan说,“该基因,一种突变的雄激素受体,在整个身体内表达,但只在身体的一些部位造成损害,我们还不知道为什么会这样。”
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——————– 校审/夏蓓 本文由中国罕见病网编译,转载请注明出处。
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在去年火热的“冰桶挑战中”,罕见病“渐冻人症”被人们所广泛认知。不过人们所不知道的是,有另外一种罕见病,症状与渐冻人症十分相似,甚至会让一些医生将其误诊为渐冻人症。它就是“肯尼迪病”。患者林先生就曾被误诊为ALS患者。林先生来自福建,在30多岁时发病,可当时并不清除自己究竟出了什么问题,直到54岁才最终确诊为肯尼迪病。
“在2007年的时候,有医生诊断我为渐冻人症,给我开了一些药,我吃了几天就没吃了,一来没效果,二来太贵了根本吃不起。”林先生讲道,“如今通过基因测序才真正确诊得了肯尼迪病,但已经错过了最佳治疗时机,身体每况愈下。”
如今,他连站立也只能拄着拐杖,行动非常不便。肯尼迪病,学名为“X-连锁脊髓延髓肌萎缩症”,是一种性连锁遗传病。患者会表现为肢体近端和舌肌的萎缩、无力;晚期生活无法自理,最终常因球体神经坏死,导致吞咽、呼吸能力衰竭及丧失而死亡。由于这种疾病和运动神经元病都是神经元的死亡引起的,一些症状也相似,因而早期误将这种病归为运动神经元病。肯尼迪病的发病率大约为每10万人1~2例。在我国估计有2万人左右,日本大约有1500人左右,美国3000人左右患有该病。由于患病人数少,因此肯尼迪病被公认为罕见病。肯尼迪病的发病原因与雄激素有关。患者体内雄激素受体基因突变,当该受体与雄激素结合后,由细胞质位移入细胞核,最终不能被细胞核所清除,从而产生毒性,造成神经细胞变性死亡。死亡的数量累计到一定程度,就明显表现出肢体近端肌肉和舌肌的萎缩、无力。由于人体终生都分泌雄激素,因而死亡的神经细胞越来越多,病情越来越重。因为发病与体内的雄性激素水平有关,所以携带致病基因的女性和儿童因体内雄性激素水平低而不会出现明显的症状,发病的都是成年男性。根据现有的资料,出现明显肌无力症状的年龄,最小的25岁左右,最大的65岁左右。摆脱不了,那就面对它

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2018年3月14日,当代最知名和最伟大的物理学家之一,斯蒂芬·霍金,不幸逝世,享年76岁。霍金先生最令人敬佩的地方在于虽然身体被禁锢在轮椅上,但是他的思维却在宇宙中驰骋,并为科学界做出杰出贡献。由他撰写的《时间简史》、《果壳中的宇宙》等科普书籍畅销无数,使大众深入浅出地了解宇宙奥秘。

而将霍金禁锢在轮椅上的罪魁祸首,就是——渐冻症

渐冻症,又称肌萎缩侧索硬化,是累及上/下运动神经元及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的,一种慢性、进行性变性疾病,常表现为上/下运动神经元合并受损所致的进行性加重的肌无力、肌萎缩和肌束颤动等。ALS是最常见的一种运动神经元病,大多数为散发,少数为家族性,发病年龄大多为30-60岁之间,男性多于女性。ALS目前无特异性治疗药物,治疗主要为改善患者生活质量从而延缓病情发展。

近年来,有研究表明家族性ALS是由SOD1基因突变造成的,因而病毒介导的shRNA基因沉默是治疗遗传性神经退行性疾病的一种十分有前景的方法。

近日,国际顶级学术期刊Nature子刊——Nature
Medicine
杂志发表了加州大学圣地亚哥分校的一篇题为:Spinal subpial
delivery of AAV9 enables widespread gene silencing and blocks motoneuron
degeneration in ALS的研究论文。

该研究表明,在颈部和腰部脊髓一次性注射AAV9型病毒沉默SOD1基因可有效预防或阻止运动神经元退化,从而预防或治疗渐冻症

在本研究中,研究人员通过脊髓下注射技术,在成年动物上成功地将腺相关病毒递送到颈部、胸部和腰部脊髓以及大脑运动中枢。